Oštećenje kojeg organa poremeti sintezu proteina. Utjecaj ksenobiotika na enzime

Indikacije Empirijska terapija (često u kombinaciji sa β-laktamima) Specifična terapija: Kuga (streptomicin) Tularemija (streptomicin, gentamicin) Bruceloza (streptomicin) Tuberkuloza (streptomicin, kanamicin) Profilaksa antibioticima (persentifikacija debelog creva) Kontraindikacija na dekontaminaciju

Neželjene reakcije GFR, disurija Ototoksičnost Vestibulotoksičnost Blokada neuromuskularnog prenosa Opšti poremećaji centralnog nervnog sistema Alergijske reakcije - retko Oprezno Trudnoća (streptomicin!) Novorođenčad i nedonoščad Starost Nefropatologija Parkinsonizam, mijastenija gravis!, botulizam

Spektar aktivnosti Aktivan protiv Gr+ flore: Staphylococcus spp. Staphylococcus Streptococcus spp Streptococcus Gr-flora: Neisseria gonorrhoeae Neisseria meningitidis Neisseria gonorrhoeaeNeisseria meningitidis Escherichia coli Haemophilus influenzae Salmonella spp. Shigella spp. Salmonella Shigella Klebsiella spp. Klebsiella Serratia spp. Serratia Yersinia spp. Yersinia Proteus spp. Proteus Rickettsiaspp. Rickettsia Spirochaetaceae, neki veliki virusi.

Neželjena dejstva Iz hematopoetskog sistema: trombocitopenija, leukopenija, agranulocitoza, aplastična anemija. Sa strane probavnog sistema: mučnina, povraćanje, dijareja, nadutost. Sa strane centralnog nervnog sistema i perifernog nervnog sistema: periferni neuritis, optički neuritis, glavobolja, depresija, konfuzija, delirijum, vizuelne i slušne halucinacije. Alergijske reakcije: osip na koži, urtikarija, angioedem. Lokalne reakcije: nadražujuće dejstvo (sa spoljašnjim ili lokalna primena). Ostalo: sekundarna gljivična infekcija, kolaps (kod djece mlađe od 1 godine). Dokazano kancerogeno u visokim dozama statistički značajno uzrokuje leukemiju

Spektar aktivnosti Aktivan protiv: Gr + koki, uklj. S. aureus (osim MRSA) Uzročnici velikog kašlja, difterije, moraxella Campylobacter Mycoplasma, ureaplasma Chlamydia, itd. Neaktivni protiv porodica: Enterobacteriaceae spp. Pseudomonas spp. Acinetobacter spp.

Indikacije Infekcije respiratornog sistema Veliki kašalj Difterija SPI Teške akne (eritromicin, azitromicin) Infektivni gastritis Prevencija i liječenje mikobakterioze kod pacijenata sa AIDS-om Kontraindikacije Preosjetljivost na makrolide Trudnoća Dojenje

Neželjene reakcije gastrointestinalnog trakta: bol, mučnina, povraćanje, dijareja Jetra: aktivnost transaminaza, holestaza, hepatitis CNS: glavobolja, vrtoglavica Srce: aritmogeni efekat (retko) Lokalne reakcije: flebitis i tromboflebitis (ne možete ubrizgati rastvor!) konc. Alergijske reakcije C Oprez Djeca mlađa od 1 godine Zatajenje bubrega i jetre

Indikacije Hlamidijske infekcije Akne Posebno opasne infekcije (u kombinaciji sa streptomicinom) Antropozoonoze Sifilis (alergični na penicilin) Leptospiroza Prevencija malarije Kontraindikacije Djeca mlađa od 8 godina Trudnice i dojilje Patologija bubrega i jetre

Neželjene reakcije gastrointestinalnog trakta: bol, mučnina, povraćanje, dijareja CNS: vrtoglavica, intrakranijalni pritisak Jetra: razvoj steatoze Alergijske reakcije, fotosenzibilizacija Lokalne reakcije: tromboflebitis Disbioza, poremećeno formiranje kostiju, promena boje zuba, crnilo, atrofija papile jezika itd.

Neželjene reakcije gastrointestinalnog trakta: bol, dijareja, mučnina, povraćanje, pseudomembranozni kolitis Alergijske reakcije Hematološke reakcije: neutropenija, trombocitopenija Predostrožnosti Neontologija - sindrom fatalne asfiksije (benzil alkohol u sastavu rastvora za injekciju klindamicina)

Mehanizam djelovanja Bakteriostatsko djelovanje, u visokim koncentracijama - baktericidno: inhibira DNK zavisnu RNA polimerazu (njenu β-podjedinicu) Rezistencija: 1. Plazmidi 2. Mutacije: rpoB (promjene u slijedu aromatičnih aminokiselina) RNA polimeraza inhibicija RNK sinteza

Spektar djelovanja Antibiotik širokog spektra, sa najizraženijim djelovanjem protiv Mycobacterium tuberculosis, atipičnih mikobakterija različitih tipova, Gram-pozitivnih koka. Gram-negativne koke - N.meningitidis i N.gonorrhoeae Aktivne protiv H.influenzae, H.ducreyi, B.pertussis, B.anthracis, L.monocytogenes, F.tularensis, legionele, rickettsiae.

Indikacije tuberkuloza pluća i drugih organa Razni oblici bronhitisa lepre, pneumonije uzrokovane multirezistentnim (rezistentnim na većinu antibiotika) stafilokoki osteomijelitis infekcije urinarnog i žučnog trakta akutna gonoreja druge bolesti uzrokovane patogenima osjetljivim na rifampicin.

Neželjeni efekti gastrointestinalnog trakta: gubitak apetita, mučnina, povraćanje, dijareja (obično privremena). Jetra: povećana aktivnost transaminaza i nivo bilirubina u krvi; rijetko - hepatitis izazvan lijekovima. Alergijske reakcije: osip, eozinofilija, angioedem; kožni sindrom (na početku liječenja), koji se manifestuje crvenilom, svrbežom kože lica i glave, suzenjem. Sindrom sličan gripi: glavobolja, groznica, bol u kostima (češće se razvija neredovnim unosom). Hematološke reakcije: trombocitopenična purpura (ponekad sa krvarenjem tokom intermitentne terapije); neutropenija (češće kod pacijenata koji primaju rifampicin u kombinaciji s pirazinamidom i izoniazidom). Bubrezi: reverzibilno zatajenje bubrega.

Polieni Polieni imaju najširi spektar in vitro aktivnosti među antifungalnim lijekovima. Polieni su također aktivni protiv nekih protozoa Trichomonas (natamicin), Leishmania i ameba (amphotericin B). Amfotericin B Pimafucin Nistatin Levorin

Mehanizam djelovanja, ovisno o koncentraciji, može imati i fungistatsko i fungicidno djelovanje: vezivanjem lijeka na ergosterol gljivične membrane, što dovodi do narušavanja njenog integriteta, gubitka citoplazmatskog sadržaja i smrti stanice. Povreda integriteta smrti CPM ćelije

Spektar djelovanja Polieni imaju najširi spektar djelovanja in vitro među antifungalnim lijekovima. Kod sistemske primjene (amphotericin B), Candida spp. (među C.lusitaniae postoje rezistentni sojevi), Aspergillus spp. (A.terreus može biti otporan) C.neoformans patogeni mukomikoze (Mucor spp., Rhizopus spp., itd.), S.Schenckii patogeni endemičnih mikoza (B.dermatitidis, H.capsulatum, C.immitis, P.bra siliensis) Međutim, kada se primjenjuju lokalno (nistatin, levorin, natamicin), djeluju uglavnom na Candida spp. Polieni su također aktivni protiv nekih protozoa: Trichomonas (natamicin), Leishmania i ameba (amphotericin B).

Indikacije Nistatin, levorin Natamicin Amfotericin B Kandidijaza kože invazivna kandidijaza Oralna kandidijaza aspergiloza Intestinalna kandidijaza kriptokokoza, vulvovaginalna kandidijaza sporotrihoza Candida balanopostitis mukormikoza Trichomonas trichoporoog vulvv

Kontraindikacije Za sve poliene Alergijske reakcije na preparate grupe poliena. Dodatno za amfotericin B 1. Oštećena funkcija jetre. 2. Oštećena funkcija bubrega. 3. Dijabetes. Sve kontraindikacije su relativne, jer se amfotericin B gotovo uvijek koristi iz zdravstvenih razloga.

Neželjeni efekti Nistatin, levorin, natamicin gastrointestinalni trakt: bol u stomaku, mučnina, povraćanje, dijareja. Alergijske reakcije: osip, svrab, Stevens-Johnsonov sindrom (rijetko). Iritacija kože i sluzokože, praćena osjećajem peckanja. Amfotericin B Reakcije na IV infuziju: groznica, drhtavica, mučnina, povraćanje, glavobolja, hipotenzija. Bubrezi: oštećena funkcija, smanjena diureza ili poliurija. Jetra: moguće hepatotoksično dejstvo. Poremećaji elektrolita: hipokalemija, hipomagneziemija. Hematološke reakcije: najčešće anemija, rjeđe leukopenija, trombocitopenija. Gastrointestinalni: bol u abdomenu, anoreksija, mučnina, povraćanje, dijareja. Nervni sistem: glavobolja, vrtoglavica, pareza, senzorni poremećaji, tremor, konvulzije. Alergijske reakcije: osip, svrab, bronhospazam. 45

Indikacije Polimiksin B: Pseudomonas aeruginosa (otporna na aminoglikozide, cefalosporine) Teška bolnička infekcija uzrokovana Gr-florom (osim Proteusa!) Polimiksin M - ne koristi se Kontraindikacije Zatajenje bubrega Miastenija gravis Botulizam

Neželjene reakcije Bubrezi: nefrotoksičnost, o. tubularna nekroza centralnog nervnog sistema: parestezije, vrtoglavica, oštećenje svijesti, moguća blokada sluha neuromišićnog prijenosa Lokalne reakcije: bol, tromboflebitis Alergijske reakcije Mere opreza Trudnoća i dojenje Djeca Starije osobe

Treći oblik poremećaja metabolizma proteina su disproteinoze, odnosno stanja u kojima se stvaranje proteina ne pojačava ili slabi, već izopačuje. Ove situacije su izuzetno raznolike. To uključuje, na primjer, različite oblike hemoglobinoza,- patološki procesi bazirani na prisutnosti u krvi jednog ili više abnormalnih hemoglobina, odnosno hemoglobina čija je sinteza abnormalna, što rezultira stvaranjem specifičnog proteina s potpuno novim svojstvima (smanjen tropizam za kisik, smanjena topljivost itd.) .

Disproteinoza od velikog kliničkog značaja je amiloidoza.

Ovaj patološki proces je jedan od oblika poremećaja metabolizma proteina, u kojem se posebna tvar taloži u intersticijskim pukotinama, duž krvnih žila i u njihovim zidovima, u blizini membrana žljezdanih organa - amiloid, ima proteinsko-polisaharidnu prirodu. Amiloid oštro remeti funkciju organa na mjestu njegovog taloženja i može dovesti ne samo do pojave teških poremećaja u tijelu povezanih s patologijom ovih organa, već i do smrti potonjih.

Amiloidoza je prilično raširena. Pored manje uobičajenih primarna amiloidoza(razlog nije jasan) nasljedni oblici ovog patološkog procesa i senilna amiloidoza,što je rezultat starosnih promjena kod ljudi veoma poodmaklih godina, postoji sekundarna amiloidoza,što je posljedica dugotrajnih upalnih bolesti. Učestalost sekundarne amiloidoze progresivno raste posljednjih decenija.

Prvi put promjene organa kod amiloidoze opisao je 1844. godine istaknuti bečki patolog Karl Rokitansky, koji je ovaj patološki proces nazvao masno preporod,čime se naglašava da sa njim građa mnogih unutrašnjih organa prolazi kroz grube promjene. Godine 1858. Rudolf Virchow izolirao je ovu bolest u samostalan nozološki oblik i uveo sam pojam - amiloidoza (od latinskog amilum - škrob). Godine 1894. N. P. Kravkov je ustanovio hemijsku strukturu amiloida, pokazujući da je to složena, kompleksna supstanca, koja je protein povezan sa polisaharidom tipa hondroitin sumporna kiselina.

Sekundarna amiloidoza nastaje kao rezultat prisustva u tijelu kroničnih upalnih (posebno gnojnih) bolesti (osteomijelitis, kavernozna tuberkuloza, sifilis, kronični gnojni procesi u plućima, reumatoidni artritis itd.). Česti etiološki faktori amiloidoze su takođe malarija lepre, hronična dizenterija. Sama amiloidoza se javlja dosta dugo nakon pojave osnovne bolesti. The period latencije amiloidoza u prosjeku traje 2-4 godine, ali može biti odložena decenijama. Slijedi period na čijem početku prevladavaju simptomi karakteristični za glavni patološki proces, a zatim se posebno snažno počinju javljati disfunkcije organa u kojem se taloži amiloid. Ovome obično prethodi naglašeno albuminurija(izlučivanje proteina u urinu), što je u nekim slučajevima duže vrijeme jedini simptom bolesti, pa se stoga ovaj stadijum amiloidoze naziva albuminuric.

Sljedeću fazu amiloidoze karakterizira uključivanje jetre i nadbubrežne žlijezde u proces, što dovodi do razvoja progresivnog nedostatak proteina. praćeno hipoproteinemijom edem, i vaskularna hipotenzija. Prema naznačenim simptomima, ova faza se naziva edematozno-hipotonični.

Zatim dolazi završna faza procesa, koju karakteriše povećanje otkazivanja bubrega i razvoj uremija(završna faza bubrežne insuficijencije), od koje pacijenti umiru. Budući da se količina preostalog dušika u krvi naglo povećava s uremijom, terminalna faza amiloidoze naziva se Azotemic.

deponovane u organima amiloid predstavlja po svom hemijskom sastavu glukoprotein, pri čemu protein globulin povezano sa mukopolisaharid - hondroitin sumporna ili mukoitin sumporna kiselina. U svojoj strukturi, amiloid makroskopski izgleda kao homogena tvar, ali ima submikroskopsku, sličnu kristalnoj strukturi. Amiloid se sastoji od snopova fibrila, koji kod ljudi imaju dužinu od 1200 do 5000 nm i širinu od 70-140 nm. Amiloidna fibrila su naređena (narakristalni) struktura. Osim toga, u amiloidu su pronađene sferične čestice koje nisu povezane s fibrilima.

Što se tiče patogeneze amiloidoze i mehanizama stvaranja amiloida, u samom generalni plan svode se na sljedeće.

To je čvrsto utvrđeno razvoj amiloidoze je zasnovan na disprotenozi. Smatra se da je kod kroničnih gnojnih bolesti poremećen proteinski sastav krvi, zbog čega se u njoj pojavljuje veliki broj grubih proteina koji pripadaju grupi gama globulina. Ova činjenica, kao i činjenica da je sekundarna amiloidoza posljedica zaraznih bolesti, ukazuje na uključenost imunoloških mehanizama u patogenezu ovog patološkog procesa. Ovu ideju potvrđuje i činjenica da se tokom reprodukcije amiloidoze u eksperimentu uočava izražena proliferacija elemenata retikuloendotelnog sistema (RES). Brojna precizna imunološka i histohemijska istraživanja pokazala su da RES ćelije prolaze kroz određenu dinamiku tokom razvoja amiloidoze. U početku, uz produženi antigenski stimulans, dolazi do njihove proliferacije i transformacije u plazma ćelije. Histohemijske reakcije sprovedene tokom ovog perioda pokazuju prisustvo u ovim ćelijama pironinofilija,što ukazuje na povećanje količine RNK u njima. Vremenom se pironinofilija poklapa sa gama globulinemijom. Ovaj skup izmjena je preamiloidni stadijum, koji uz daljnje očuvanje antigenskog stimulusa prelazi u drugi - amiloidni stadijum, pri čemu se smanjuje pironinofilija ćelija, što ukazuje na smanjenje količine RNK u njima. ali s druge strane, broj ćelija koje daju PAS - pozitivna reakcija, koji otkriva polisaharide. Shodno tome, tokom ovog perioda dolazi do pojačanog stvaranja polisaharida u plazma ćelijama. Dalje, ove ćelije počinju da luče amiloid, koji je netopivo jedinjenje, u okolna tkiva. Dakle, amiloid nije proizvod kombinacije (izvan vaskularnog kreveta) krvnih globulina koji su difundirali kroz vaskularni zid sa polisaharidnom komponentom, kao što se ranije mislilo, već ga in situ luče plazma ćelije. Elektronsko mikroskopske studije pokazuju da se u RES ćelijama dešava akumulacija prekursora amiloida, amiloidnih fibrila. Kako se broj ovih fibrila u ćeliji povećava, dolazi do njene degeneracije sa potpunim gubitkom vlastite strukture. Nadalje, stanična membrana se kida, fibrile ulaze u međućelijski prostor, gdje se spajaju s polisaharidnom tvari koju luče iste stanice, zbog čega nastaje amiloid.

Kod amiloidoze se pronalaze antitijela protiv tkiva organa u kojem se amiloid taloži. S tim u vezi, možemo pretpostaviti prisustvo u patogenezi amiloidoze i autoimune komponenta.

Ne smijemo zaboraviti na moguće uključivanje u dinamiku razvoja amiloidoze i neurogena komponenta. O tome vrlo uvjerljivo svjedoče zapažanja iz opkoljenog i post-opsadnog Lenjingrada. Statistički podaci pokazuju da je tokom blokade, kada je, prvo, bilo jako gladovanje, a drugo, stanje ekstremne nervne napetosti, broj slučajeva amiloidoze bio minimalan. Ali nakon završetka rata, ljudi koji su prošli blokadu doživjeli su nagli porast incidencije amiloidoze, koja je znatno premašila predratni nivo.

Budući da se amiloidoza razvija samo kod relativno malog broja osoba s kroničnim upalnim bolestima, ne može se isključiti uloga. nasledna faktor u njegovoj patogenezi.

Poznato je da se proteini podvrgavaju hidrolizi pod uticajem endo- i egzopeptidaza koje nastaju u želucu, pankreasu i crevima. Endopeptidaze (pepsin, tripsin i kimotripsin) uzrokuju cijepanje proteina u njegovom srednjem dijelu do albumoze i peptona. Egzopeptidaze (karbopeptidaza, aminopeptidaza i dipeptidaza), koje se formiraju u pankreasu i tankom crijevu, osiguravaju cijepanje terminalnih dijelova proteinskih molekula i proizvoda njihovog raspada do aminokiselina, čija se apsorpcija odvija u tankom crijevu uz učešće ATP.

Kršenje hidrolize proteina može biti uzrokovano mnogim razlozima: upala, tumori želuca, crijeva, gušterače; resekcija želuca i crijeva; opšti procesi kao što su groznica, pregrijavanje, hipotermija; sa pojačanom peristaltikom zbog poremećaja neuroendokrine regulacije. Svi gore navedeni uzroci dovode do nedostatka hidrolitičkih enzima ili ubrzanja peristaltike, kada peptidaze nemaju vremena da osiguraju razgradnju proteina.

Nerazdvojeni proteini ulaze u debelo crijevo, gdje pod utjecajem mikroflore počinju procesi truljenja koji dovode do stvaranja aktivnih amina (kadaverin, tiramin, putrescin, histamin) i aromatičnih spojeva kao što su indol, skatol, fenol, krezol. Ove otrovne tvari neutraliziraju se u jetri spajanjem sa sumpornom kiselinom. U uvjetima naglog povećanja procesa propadanja, moguća je intoksikacija tijela.

Poremećaji apsorpcije uzrokovani su ne samo poremećajima cijepanja, već i nedostatkom ATP-a koji je povezan sa inhibicijom konjugacije disanja i oksidativne fosforilacije i blokadom ovog procesa u zidu tankog crijeva tijekom hipoksije, trovanja floridzinom, monojodoacetatom.

Poremećaji razgradnje i apsorpcije proteina, kao i nedovoljan unos proteina u organizam, dovode do proteinskog gladovanja, poremećene sinteze proteina, anemije, hipoproteinemije, sklonosti edemima i nedostatka imuniteta. Kao rezultat aktivacije hipotalamus-hipofizno-nadbubrežnog korteksa i hipotalamus-hipofizno-tiroidnog sistema, povećava se stvaranje glukokortikoida i tiroksina, koji stimulišu tkivne proteaze i razgradnju proteina u mišićima, gastrointestinalnom traktu i limfnom sistemu. U ovom slučaju, aminokiseline mogu poslužiti kao energetski supstrat i, osim toga, intenzivno se izlučuju iz tijela, osiguravajući stvaranje negativne ravnoteže dušika. Mobilizacija proteina jedan je od uzroka distrofije, uključujući mišiće, limfne čvorove i gastrointestinalni trakt, što pogoršava razgradnju i apsorpciju proteina.

Uz apsorpciju nerazdvojenog proteina moguća je alergija organizma. Dakle, vještačko hranjenje djece često dovodi do alergije organizma u odnosu na proteine kravljeg mlijeka i druge proteinske proizvode. Uzroci, mehanizmi i posljedice kršenja razgradnje i apsorpcije proteina prikazani su u shemi 8.

Shema 8. Kršenja hidrolize i apsorpcije proteina
	Poremećaji hidrolize	Malapsorpcija
Razlozi	Upale, tumori, resekcije želuca i crijeva, pojačana peristaltika (nervni utjecaji, smanjena kiselost želuca, konzumiranje nekvalitetne hrane)
Mehanizmi	Nedostatak endopeptidaza (pepsin, tripsin, kimotripsin) i egzopeptidaza (karbo-, amino- i dipeptidaza)	Nedostatak ATP-a (apsorpcija aminokiselina je aktivan proces i odvija se uz učešće ATP-a)
Efekti	Proteinsko gladovanje -> hipoproteinemija edem, anemija; oslabljen imunitet -> podložnost zaraznim procesima; dijareja, poremećaj transporta hormona. Aktivacija katabolizma proteina -\u003e atrofija mišića, limfnih čvorova, gastrointestinalnog trakta, praćena pogoršanjem kršenja procesa hidrolize i apsorpcije ne samo proteina, vitamina, već i drugih tvari; negativan bilans azota. Apsorpcija nerazdvojenog proteina -> alergizacija organizma. Kada nerazdvojeni proteini uđu u debelo crijevo, procesi bakterijskog cijepanja (propadanja) se pojačavaju stvaranjem amina (histamin, tiramin, kadaverin, putrescin) i aromatičnih toksičnih spojeva (indol, fenol, krezol, skatol)

Ova vrsta patoloških procesa uključuje insuficijenciju sinteze, povećanu razgradnju proteina i poremećaje u konverziji aminokiselina u tijelu.

Kršenje sinteze proteina.
Biosinteza proteina se odvija na ribosomima. Uz sudjelovanje prijenosne RNK i ATP-a, na ribosomima se formira primarni polipeptid u kojem je sekvenca uključivanja aminokiselina određena DNK. Sinteza albumina, fibrinogena, protrombina, alfa i beta globulina odvija se u jetri; gama globulini se proizvode u ćelijama retikuloendotelnog sistema. Poremećaji sinteze proteina uočavaju se tijekom gladovanja proteina (kao posljedica gladovanja ili poremećenog cijepanja i apsorpcije), kod oštećenja jetre (poremećaji cirkulacije, hipoksija, ciroza, toksično-infektivne lezije, nedostatak anaboličkih hormona). Važan razlog je nasljedno oštećenje B-sistema imuniteta, u kojem je blokirano stvaranje gama globulina kod dječaka (nasljedna agamaglobulinemija).
Nedostatak sinteze proteina dovodi do hipoproteinemije, oslabljenog imuniteta, distrofičnih procesa u stanicama, eventualno usporavanja zgrušavanja krvi zbog smanjenja fibrinogena i protrombina.
Povećanje sinteze proteina uzrokovano je prekomjernom proizvodnjom inzulina, androgena, somatotropina. Dakle, s tumorom hipofize koji uključuje eozinofilne stanice, formira se višak somatotropina, što dovodi do aktivacije sinteze proteina i pojačanih procesa rasta. Ako dođe do prekomjernog stvaranja somatotropina u organizmu s nepotpunim rastom, tada se pojačava rast tijela i organa, manifestira se u obliku gigantizma i makrosomije. Ako dođe do povećanja lučenja somatotropina kod odraslih, onda povećanje sinteze proteina dovodi do rasta izbočenih dijelova tijela (šake, stopala, nos, uši, supercilijarni lukovi, donja vilica itd.). Ova pojava se naziva akromegalija (od grčkog acros - vrh, megalos - veliki). Kod tumora retikularne zone kore nadbubrežne žlijezde, urođenog defekta u stvaranju hidrokortizona, kao i tumora testisa, pojačava se stvaranje androgena i aktivira se sinteza proteina, što se očituje povećanjem mišićne mase. volumen i rano formiranje sekundarnih polnih karakteristika. Povećanje sinteze proteina je uzrok pozitivne ravnoteže dušika.
Do povećanja sinteze imunoglobulina dolazi tokom alergijskih i autoalergijskih procesa.
U nekim slučajevima moguća je perverzija sinteze proteina i stvaranje proteina koji se inače ne nalaze u krvi. Ovaj fenomen se naziva paraproteinemija. Paraproteinemija se opaža kod multiplog mijeloma, Waldenstromove bolesti, nekih gamopatija.
Kod reume, teških upalnih procesa, infarkta miokarda, hepatitisa, sintetizira se novi, tzv. C-reaktivni protein. Nije imunoglobulin, iako je njegov izgled posljedica reakcije tijela na produkte oštećenja stanica.

Povećana razgradnja proteina.

Kod proteinskog gladovanja, izolirano povećanje stvaranja tiroksina i glukokortikoida (hipertireoza, Itsenko-Cushingov sindrom i bolest), aktiviraju se tkivni katepsini i razgradnja proteina, prvenstveno u stanicama prugasto-prugastih mišića, limfnih čvorova i gastrointestinalnog trakta. Rezultirajuće aminokiseline se u višku izlučuju urinom, što doprinosi stvaranju negativne ravnoteže dušika. Prekomjerna proizvodnja tiroksina i glukokortikoida očituje se i narušenom imunitetom i povećanom osjetljivošću na infektivne procese, distrofijom različitih organa (prugasti mišići, srce, limfni čvorovi, gastrointestinalni trakt).

Posmatranja pokazuju da se za tri sedmice u organizmu odrasle osobe, proteini se obnavljaju upola korištenjem aminokiselina iz hrane, te zbog propadanja i resinteze. Prema McMurrayu (1980), uz balans dušika, dnevno se sintetiše 500 g proteina, odnosno 5 puta više nego što se unosi hranom. To se može postići ponovnom upotrebom aminokiselina, uključujući i one nastale tokom razgradnje proteina u tijelu.

Procesi pojačavanja sinteze i razgradnje proteina i njihove posljedice u tijelu prikazani su u shemama 9 i 10.

Shema 10. Kršenje ravnoteže dušika
	pozitivan bilans azota	Negativan balans azota
Razlozi	Povećanje sinteze i, kao rezultat, smanjenje izlučivanja dušika iz tijela (tumori hipofize, retikularna zona korteksa nadbubrežne žlijezde).	Prevladavanje razgradnje proteina u organizmu i, kao rezultat, oslobađanje dušika u većoj količini u odnosu na unos.
Mehanizmi	Povećana proizvodnja i lučenje hormona koji obezbeđuju sintezu proteina (insulin, somatotropin, androgeni hormoni).	Povećanje proizvodnje hormona koji stimuliraju katabolizam proteina aktivacijom tkivnih kateina (tiroksin, glukokortikoidi).
Efekti	Ubrzanje procesa rasta, prerani pubertet.	Distrofija, uključujući gastrointestinalni trakt, oslabljen imunitet.

Povrede transformacije aminokiselina.
Tokom međurazmjene, amino kiseline prolaze kroz transaminaciju, deaminaciju, dekarboksilaciju. Transaminacija je usmjerena na stvaranje novih aminokiselina prijenosom amino grupe u keto kiselinu. Akceptor amino grupa većine aminokiselina je alfa-ketoglutarna kiselina, koja se pretvara u glutaminsku kiselinu. Potonji opet mogu donirati amino grupu. Ovaj proces kontrolišu transaminaze, čiji je koenzim piridoksal fosfat, derivat vitamina B 6 (piridoksin). Transaminaze se nalaze u citoplazmi i mitohondrijima. Donator amino grupa je glutaminska kiselina, koja se nalazi u citoplazmi. Iz citoplazme glutaminska kiselina ulazi u mitohondrije.
Inhibicija reakcija transaminacije javlja se tijekom hipoksije, nedostatka vitamina B6, uključujući supresiju crijevne mikroflore, koja djelomično sintetizira vitamin B6, sa sulfonamidima, ftivazidom, kao i kod toksično-infektivnih lezija jetre.
S teškim oštećenjem stanica s nekrozom (srčani udar, hepatitis, pankreatitis), transaminaze iz citoplazme ulaze u krv u velikim količinama. Dakle, kod akutnog hepatitisa, prema McMurrayu (1980), aktivnost glutamat-alanin transferaze u krvnom serumu raste 100 puta.
Glavni proces koji dovodi do razaranja aminokiselina (njihove razgradnje) je neaminacija, u kojoj pod utjecajem enzima aminooksidaze nastaju amonijak i keto kiselina, koji se dalje transformiraju u ciklusu trikarboksilne kiseline u CO 2 i H 2 0. Hipoksija, hipovitaminoza C, PP, B 2 , B 6 blokiraju razgradnju aminokiselina duž ovog puta, što doprinosi njihovom povećanju u krvi (aminoacidemija) i izlučivanju u urinu (aminoacidurija). Obično, kada je deaminacija blokirana, dio aminokiselina podvrgava se dekarboksilaciji uz stvaranje niza biološki aktivnih amina - histamina, serotonina, gama-aminobutirne kiseline, tiramina, DOPA itd. Dekarboksilacija je inhibirana kod hipertireoze i viška glukokortikoida.

Kao rezultat deaminacije aminokiselina nastaje amonijak koji ima izraženo citotoksično djelovanje, posebno za ćelije nervnog sistema. U tijelu je formiran niz kompenzacijskih procesa koji osiguravaju vezivanje amonijaka. U jetri se urea sintetizira iz amonijaka, koji je relativno bezopasan proizvod. U citoplazmi ćelija, amonijak se vezuje sa glutaminskom kiselinom i formira glutamin. Ovaj proces se naziva amidacija. U bubrezima, amonijak se spaja sa jonom vodika i izlučuje se u obliku amonijumovih soli u urinu. Ovaj proces, nazvan amoniogeneza, je takođe važan fiziološki mehanizam koji ima za cilj održavanje acido-bazne ravnoteže.

Dakle, kao rezultat deaminacije i sintetičkih procesa u jetri, nastaju takvi krajnji proizvodi metabolizma dušika kao što su amonijak i urea. U toku transformacije u ciklusu trikarboksilne kiseline nastaju produkti intermedijarnog metabolizma proteina - acetilkoenzim-A, alfa-ketoglutarat, sukcinilkoenzim-A, fumarat i oksaloacetat - ATP, voda i CO2.

Krajnji produkti metabolizma dušika izlučuju se iz tijela na različite načine: urea i amonijak – uglavnom urinom; voda sa urinom, kroz pluća i znojenje; CO 2 - uglavnom kroz pluća iu obliku soli sa urinom i znojem. Ove neproteinske supstance koje sadrže dušik čine preostali dušik. Normalno, njegov sadržaj u krvi je 20-40 mg% (14,3-28,6 mmol / l).

Glavni fenomen kršenja stvaranja i izlučivanja krajnjih proizvoda metabolizma proteina je povećanje neproteinskog dušika u krvi (hiperazotemija). Ovisno o porijeklu, hiperazotemija se dijeli na produkcijsku (hepatičnu) i retencijsku (renalnu).

Proizvodna hiperazotemija je uzrokovana oštećenjem jetre (upala, intoksikacija, ciroza, poremećaji cirkulacije), hipoproteinemijom. U ovom slučaju, sinteza uree je poremećena, a amonijak se nakuplja u tijelu, pružajući citotoksični učinak.

Retencijska hiperazotemija se javlja kod oštećenja bubrega (upale, poremećaji cirkulacije, hipoksije), poremećenog odljeva urina. To dovodi do zadržavanja i povećanja rezidualnog dušika u krvi. Ovaj proces se kombinuje sa aktiviranjem alternativnih puteva za izlučivanje azotnih produkata (kroz kožu, gastrointestinalni trakt, pluća). Kod retencione hiperazotemije dolazi do povećanja rezidualnog dušika uglavnom zbog nakupljanja uree.

Poremećaji u stvaranju uree i izlučivanju azotnih produkata praćeni su poremećajima ravnoteže vode i elektrolita, disfunkcije organa i sistema organizma, posebno nervnog sistema. Možda razvoj jetrene ili uremične kome.

Uzroci hiperazotemije, mehanizmi i promjene u tijelu prikazani su na šemi 11.

Shema 11. Kršenja formiranja i izlučivanja krajnjih proizvoda metabolizma proteina
HIPERAZOTEMIJA
	Hepatičan (produktivan)	Bubrežni (retencija)
Razlozi	Oštećenje jetre (intoksikacija, ciroza, poremećaji cirkulacije), proteinska glad	Kršenje stvaranja uree u jetri
Mehanizmi	Upala bubrega, poremećaji cirkulacije, poremećaji uriniranja	Nedovoljno izlučivanje azotnih produkata u urinu
Promjene u tijelu	Efekti- Disfunkcija organa i sistema, posebno nervnog sistema. Možda razvoj jetrene ili uremične kome. Kompenzacijski mehanizmi- Amidacija u ćelijama, amoniogeneza u bubrezima, izlučivanje azotnih produkata na alternativne načine (preko kože, sluzokože, gastrointestinalnog trakta)

Izvor: Ovsyannikov V.G. Patološka fiziologija, tipični patološki procesi. Tutorial. Ed. Rostov University, 1987. - 192 str.

Hidroliza i asimilacija proteina hrane u gastrointestinalnom traktu.

Kršenje prve faze metabolizma proteina

U želucu i crijevima dolazi do hidrolitičkog cijepanja proteina hrane na peptide i aminokiseline pod utjecajem enzima želučanog soka (pepsin), pankreasnog (tripsin, kimotripsin, aminopeptidaza i karboksipeptidaza) i crijevnog (aminopeptidaza, dipeptidaza) soka. Aminokiseline nastale prilikom razgradnje proteina apsorbiraju se zidom tankog crijeva u krv i troše ih ćelije različitih organa. Kršenje ovih procesa javlja se kod bolesti želuca (upalni i ulcerozni procesi, tumori), gušterače (pankreatitis, začepljenje kanala, karcinom), tankog crijeva (enteritis, dijareja, atrofija), kršenja razgradnje i asimilacije proteina hrane. Asimilacija proteina hrane je poremećena tokom groznice zbog smanjenja lučenja probavnih enzima.

Sa smanjenjem lučenja hlorovodonične kiseline u želucu, smanjuje se oticanje proteina u želucu i smanjuje se konverzija pepsinogena u pepsin. Zbog brze evakuacije hrane iz želuca, proteini nisu dovoljno hidrolizirani u peptide; dio proteina ulazi u duodenum nepromijenjen. Takođe ometa hidrolizu proteina u crevima.

Nedostatak probave bjelančevina hrane je praćen nedostatkom aminokiselina i kršenjem sinteze vlastitih proteina. Nedostatak proteina u hrani ne može se u potpunosti nadoknaditi prekomjernim unošenjem i asimilacijom bilo koje druge tvari, jer su proteini glavni izvor dušika za tijelo.

Sinteza proteina se u organizmu odvija kontinuirano tokom života, ali se najintenzivnije odvija tokom fetalnog razvoja, u detinjstvu i adolescenciji.

Uzroci poremećene sinteze proteina su:

Nedostatak dovoljno aminokiselina;

Nedostatak energije u ćelijama;

Poremećaji neuroendokrine regulacije;

Kršenje procesa transkripcije ili prevođenja informacija o strukturi proteina kodiranog u ćelijskom genomu.

Najčešći uzrok poremećene sinteze proteina je nedostatak aminokiselina u organizmu zahvaljujući:

1) poremećaji varenja i apsorpcije;

2) smanjen sadržaj proteina u hrani;

3) ishrana nepotpunim proteinima, u kojoj su esencijalne aminokiseline koje se ne sintetišu u organizmu odsutne ili su prisutne u malim količinama.

Kompletan set esencijalnih aminokiselina nalazi se u većini životinjskih proteina, dok biljni proteini možda ne sadrže neke od njih ili ih sadrže nedovoljno (na primjer, kukuruzni proteini imaju malo triptofana). Mana u tijelu barem jedan od esencijalne aminokiseline dovodi do smanjenja sinteze jednog ili drugog proteina, čak i uz obilje drugih. Esencijalne aminokiseline uključuju triptofan, lizin, metionin, izoleucin, leucin, valin, fenilalanin, treonin, histidin, arginin.

Nedostatak esencijalnih aminokiselina u hrani rjeđe dovodi do smanjenja sinteze proteina, jer se u tijelu mogu formirati iz keto kiselina, koje su produkti metabolizma ugljikohidrata, masti i proteina.

Nedostatak keto kiselina javlja se kod dijabetes melitusa, kršenja procesa deaminacije i transaminacije aminokiselina (hipovitaminoza B 6).

Nedostatak izvora energije nastaje za vrijeme hipoksije, djelovanja faktora razdvajanja, dijabetes melitusa, hipovitaminoze B 1, nedostatka nikotinska kiselina i dr.. Sinteza proteina je energetski ovisan proces.

Poremećaji neuroendokrine regulacije sinteze i razgradnje proteina. Nervni sistem ima direktan i indirektan uticaj na metabolizam proteina. Gubitkom nervnih uticaja dolazi do poremećaja trofizma ćelija. Denervacija tkiva uzroci: prestanak njihove stimulacije zbog kršenja oslobađanja neurotransmitera; kršenje sekrecije ili djelovanja medijatora koji osiguravaju regulaciju receptorskih, membranskih i metaboličkih procesa; poremećaj izlučivanja i djelovanja trofogena.

Djelovanje hormona može biti anaboličko(povećanje sinteze proteina) i katabolički(povećanje razgradnje proteina u tkivima).

sinteza proteina povećava se zbog:

Inzulin (omogućava aktivan transport u ćelije mnogih aminokiselina - posebno valina, leucina, izoleucina; povećava brzinu transkripcije DNK u jezgru; stimuliše sastavljanje ribozoma i translaciju; inhibira upotrebu aminokiselina u glukoneogenezi; pojačava mitotičku aktivnost; tkiva zavisnih od insulina, povećavajući sintezu DNK i RNK);

Somatotropni hormon (GH; efekat rasta posreduju somatomedini proizvedeni pod njegovim uticajem u jetri). Glavni je somatomedin C, koji u svim ćelijama tijela povećava brzinu sinteze proteina. Time se potiče stvaranje hrskavice i mišićnog tkiva. Hondrociti imaju i receptore za sam hormon rasta, što dokazuje njegovo direktno djelovanje na hrskavicu i koštano tkivo;

Hormoni štitnjače u fiziološkim dozama: trijodtironin, vezujući se za receptore u ćelijskom jezgru, djeluje na genom i uzrokuje povećanje transkripcije i translacije. Kao rezultat, stimulira se sinteza proteina u svim stanicama tijela. Osim toga, tiroidni hormoni stimuliraju djelovanje hormona rasta;

Spolni hormoni koji imaju anabolički učinak ovisan o hormonu rasta na sintezu proteina; androgeni stimuliraju stvaranje proteina u muškim genitalnim organima, mišićima, kosturu, koži i njenim derivatima, u manjoj mjeri - u bubrezima i mozgu; djelovanje estrogena usmjereno je uglavnom na mliječne žlijezde i ženske genitalne organe. Treba napomenuti da se anabolički efekat polnih hormona ne odnosi na sintezu proteina u jetri.

Razgradnja proteina povećava se pod uticajem:

Tiroidni hormoni sa njihovom povećanom proizvodnjom (hipertireoza);

Glukagon (smanjuje apsorpciju aminokiselina i povećava razgradnju proteina u mišićima; aktivira proteolizu u jetri, a također stimulira glukoneogenezu i ketogenezu iz aminokiselina; inhibira anabolički učinak hormona rasta);

Kateholamini (doprinose razgradnji mišićnih proteina uz mobilizaciju aminokiselina i njihovu upotrebu od strane jetre);

Glukokortikoidi (pojačavaju sintezu proteina i nukleinskih kiselina u jetri i povećavaju razgradnju proteina u mišićima, koži, kostima, limfoidnom i masnom tkivu uz oslobađanje aminokiselina i njihovo učešće u glukoneogenezi. Osim toga, inhibiraju transport aminokiseline u mišićne ćelije, smanjujući sintezu proteina).

Anaboličko djelovanje hormona provodi se uglavnom aktiviranjem određenih gena i povećanjem stvaranja različitih vrsta RNK (informacijske, transportne, ribosomske), što ubrzava sintezu proteina; Mehanizam kataboličkog djelovanja hormona povezan je s povećanjem aktivnosti tkivnih proteinaza.

Dugotrajno i značajno smanjenje sinteze proteina dovodi do razvoja distrofičnih i atrofičnih poremećaja u različitim organima i tkivima zbog nedovoljne obnove strukturnih proteina. Procesi regeneracije se usporavaju. U djetinjstvu rast, fizički i mentalni razvoj su inhibirani. Smanjuje se sinteza različitih enzima i hormona (STH, antidiuretskih i tiroidnih hormona, inzulina i dr.), što dovodi do endokrinopatija, poremećaja drugih vrsta metabolizma (ugljikohidratni, vodeno-solni, bazični). Sadržaj proteina u krvnom serumu se smanjuje zbog smanjenja njihove sinteze u hepatocitima. Smanjuje se proizvodnja antitijela i drugih zaštitnih proteina i, kao rezultat, smanjuje se imunološka reaktivnost organizma.

Uzroci i mehanizam poremećene sinteze pojedinačnih proteina. U većini slučajeva ovi poremećaji su nasljedni. Oni se zasnivaju na odsustvu glasničke RNK (mRNA) u stanicama, specifičnom šablonu za sintezu bilo kojeg određenog proteina ili kršenju njegove strukture zbog promjene strukture gena na kojem se sintetizira. Genetski poremećaji, kao što je zamjena ili gubitak jednog nukleotida u strukturnom genu, dovode do sinteze izmijenjenog proteina, često lišenog biološke aktivnosti.

Formiranje abnormalnih proteina može biti uzrokovano odstupanjima od norme u strukturi mRNA, mutacijama transferne RNK (tRNA), zbog čega se na nju vezuje neodgovarajuća aminokiselina koja će biti uključena u polipeptidni lanac tokom njegovo sklapanje (na primjer, tokom formiranja hemoglobina).

Uzroci, mehanizam i posljedice povećane razgradnje tkivnih proteina. Zajedno sa sintezom u stanicama tijela, proteini se konstantno razgrađuju djelovanjem proteinaza. Dnevna obnova proteina kod odrasle osobe iznosi 1-2% ukupne količine proteina u tijelu i povezana je uglavnom s razgradnjom mišićnih proteina, dok se 75-80% oslobođenih aminokiselina ponovo koristi za sintezu.

Opskrba tijela proteinima iz više izvora određuje raznoliku etiologiju poremećaja metabolizma proteina. Potonje može biti primarno ili sekundarno.

Jedan od najčešćih uzroka općih poremećaja metabolizma proteina je kvantitativni ili kvalitativni nedostatak proteina.primarni (egzogeni) porijeklo. Defekti povezani sa ovim su posledica ograničenog unosa egzogenih proteina tokom potpunog ili delimičnog gladovanja, niske biološke vrednosti proteina hrane, nedostatka esencijalnih amino kiselina (valin, izoleucin, leucin, lizin, metionin, treonin, triptofan, fenilalanin, histidin , arginin).

Kod nekih bolesti može doći do poremećaja metabolizma proteina kao posljedica poremećaja u probavi i apsorpciji proteinskih proizvoda (kod gastroenteritisa, ulceroznog kolitisa), povećane razgradnje proteina u tkivima (kod stresa, infektivnih bolesti), povećanog gubitka endogenih proteina ( s gubitkom krvi, nefrozom, traumom), kršenjem sinteze proteina (kod hepatitisa). Ova kršenja često rezultirajusekundarno (endogeno) nedostatak proteina sa karakterističnim negativnim balansom dušika.

S produljenim nedostatkom proteina, biosinteza proteina u različitim organima oštro je poremećena, što dovodi do patoloških promjena u metabolizmu u cjelini.

Nedostatak proteina može se razviti i uz dovoljan unos proteina iz hrane, ali uz poremećaj metabolizma proteina.

To može biti zbog:

kršenje razgradnje i apsorpcije proteina u probavnom traktu;
usporavanje opskrbe aminokiselinama organa i tkiva;
kršenje biosinteze proteina; kršenje međurazmjene aminokiselina;
promjena u brzini razgradnje proteina;
patologija stvaranja krajnjih proizvoda metabolizma proteina.

Poremećaji probave i apsorpcije proteina.

U probavnom traktu, proteini se razgrađuju pod utjecajem proteolitičkih enzima. Istovremeno, s jedne strane, proteinske tvari i drugi dušični spojevi koji čine hranu gube svoje specifičnosti, s druge strane, aminokiseline nastaju iz proteina, nukleotidi iz nukleinskih kiselina itd. Apsorbiraju se tvari koje sadrže dušik male molekularne težine nastale tijekom probave hrane ili sadržane u njoj.

Postoje primarni (sa različitim oblicima patologije želuca i crijeva - kronični gastritis, peptički ulkus, rak) i sekundarni (funkcionalni) poremećaji sekretorne i apsorpcione funkcije epitela kao posljedica edema sluznice želuca. i crijeva, poremećena probava proteina i apsorpcija aminokiselina u gastrointestinalnom traktu.

Glavni uzroci nedovoljne probave proteina sastoji se u kvantitativnom smanjenju lučenja klorovodične kiseline i enzima, smanjenju aktivnosti proteolitičkih enzima (pepsina, tripsina, kimotripsina) i nedovoljnom stvaranju aminokiselina povezanih s tim, smanjenju vremena njihovog izlaganja (ubrzavanje peristaltike). Dakle, sa slabljenjem lučenja klorovodične kiseline, kiselost želučanog soka se smanjuje, što dovodi do smanjenja oticanja proteina hrane u želucu i slabljenja pretvorbe pepsinogena u njegov aktivni oblik - pepsin. U tim uslovima, deo proteinskih struktura prelazi iz želuca u duodenum u nepromenjenom stanju, što otežava delovanje tripsina, kimotripsina i drugih crevnih proteolitičkih enzima. Nedostatak enzima koji razgrađuju biljne proteine dovodi do intolerancije na proteine žitarica (pirinač, pšenica itd.) i razvoja celijakije.

Nedovoljno stvaranje slobodnih aminokiselina iz proteina hrane može nastati ako je unos soka pankreasa u crijevo ograničen (uz pankreatitis, kompresiju, začepljenje kanala). Insuficijencija gušterače dovodi do nedostatka tripsina, kimotripsina, karboanhidraze A, B i drugih proteaza koje djeluju na duge polipeptidne lance ili cijepaju kratke oligopeptide, što smanjuje intenzitet abdominalne ili parijetalne probave.

Nedovoljno djelovanje probavnih enzima na proteine može nastati zbog ubrzanog prolaza prehrambenih masa kroz crijeva s pojačanom peristaltikom (kod enterokolitisa) ili smanjenjem područja apsorpcije (uz brzo uklanjanje značajnih dijelova tankog crijeva). To dovodi do naglog smanjenja vremena kontakta sadržaja himusa s apikalnim površinama enterocita, nepotpunosti procesa enzimske razgradnje, kao i aktivne i pasivne apsorpcije.

Uzroci malapsorpcije aminokiselina su oštećenje zida tankog crijeva (oticanje sluznice, upala) ili neravnomjerna apsorpcija pojedinih aminokiselina u vremenu. To dovodi do narušavanja (neravnoteže) omjera aminokiselina u krvi i sinteze proteina općenito, jer se esencijalne aminokiseline moraju dostaviti tijelu u određenim količinama i omjerima. Najčešće se javlja manjak metionina, triptofana, lizina i drugih aminokiselina.

Osim općih manifestacija poremećaja metabolizma aminokiselina, mogu postojatispecifičnih poremećaja povezana s odsustvom određene aminokiseline. Dakle, nedostatak lizina (posebno u organizmu u razvoju) usporava rast i opšti razvoj, smanjuje sadržaj hemoglobina i crvenih krvnih zrnaca u krvi. Sa nedostatkom triptofana u organizmu, javlja se hipohromna anemija. Nedostatak arginina dovodi do poremećene spermatogeneze, a histidina - do razvoja ekcema, usporavanja rasta, inhibicije sinteze hemoglobina.

Osim toga, nedovoljna probava proteina u gornjem dijelu gastrointestinalnog trakta praćena je povećanjem prijelaza njegovih nepotpunih produkata razgradnje u debelo crijevo i ubrzanjem bakterijske razgradnje aminokiselina. Kao rezultat, povećava se stvaranje toksičnih aromatičnih spojeva (indol, skatol, fenol, krezol) i razvija se opća intoksikacija organizma ovim produktima raspadanja.

Usporavanje opskrbe aminokiselinama organa i tkiva.

Aminokiseline koje se apsorbiraju iz crijeva ulaze direktno u krvotok i djelomično u limfni sistem, predstavljajući zalihe različitih azotnih supstanci, koje su potom uključene u sve vrste metabolizma. Normalno, aminokiseline apsorbirane u krv iz crijeva cirkuliraju krvlju 5-10 minuta i vrlo brzo se apsorbiraju u jetri i djelimično u drugim organima (bubrezi, srce, mišići). Povećanje vremena ove cirkulacije ukazuje na kršenje sposobnosti tkiva i organa (prvenstveno jetre) da apsorbuju aminokiseline.

Budući da su brojne aminokiseline polazni materijal za stvaranje biogenih amina, njihovo zadržavanje u krvi stvara uslove za nakupljanje odgovarajućih proteinogenih amina u tkivima i krvi i ispoljavanje njihovog patogenog djelovanja na različite organe i sisteme. Povećan sadržaj tirozina u krvi doprinosi akumulaciji tiramina, koji je uključen u patogenezu maligne hipertenzije. Dugotrajno povećanje sadržaja histidina dovodi do povećanja koncentracije histamina, što doprinosi poremećenoj cirkulaciji krvi i propusnosti kapilara. Osim toga, povećanje sadržaja aminokiselina u krvi očituje se povećanjem njihovog izlučivanja u urinu i stvaranjem posebnog oblika metaboličkih poremećaja - aminoacidurije. Potonje može biti općenito, povezano s povećanjem koncentracije nekoliko aminokiselina u krvi, ili selektivno - s povećanjem sadržaja bilo koje aminokiseline u krvi.

Kršenje sinteze proteina.

Sinteza proteinskih struktura u tijelu je središnja karika u metabolizmu proteina. Čak i mala kršenja specifičnosti biosinteze proteina mogu dovesti do dubokih patoloških promjena u tijelu.

Među uzrocima poremećaja sinteze proteina, važno mjesto zauzimaju različite vrste alimentarne insuficijencije (potpuno, nepotpuno gladovanje, nedostatak esencijalnih aminokiselina u hrani, kršenje kvantitativnih odnosa između esencijalnih aminokiselina koje ulaze u organizam). Ako su, na primjer, triptofan, lizin i valin sadržani u jednakim omjerima (1:1:1) u proteinu tkiva, a ove aminokiseline se isporučuju s proteinima hrane u omjeru (1:1:0,5), tada tkivo sinteza proteina će biti osigurana na ovo je samo polovina. U nedostatku najmanje jedne od 20 esencijalnih aminokiselina u stanicama, sinteza proteina u cjelini se zaustavlja.

Kršenje brzine sinteze proteina može biti posljedica disfunkcije odgovarajućih genetskih struktura na kojima se ta sinteza odvija (transkripcija, translacija, replikacija DNK). Oštećenja genetskog aparata mogu biti i nasljedna i stečena, a nastaju pod utjecajem različitih mutagenih faktora (jonizujuće zračenje, ultraljubičasto zračenje itd.). Neki antibiotici mogu uzrokovati kršenje sinteze proteina. Dakle, greške u čitanju genetskog koda mogu nastati pod uticajem streptomicina, neomicina i nekih drugih antibiotika. Tetraciklini inhibiraju dodavanje novih aminokiselina rastućem polipeptidnom lancu. Mitomicin inhibira sintezu proteina zbog alkilacije DNK (formiranje jakih kovalentnih veza između njegovih lanaca), sprečavajući cijepanje lanaca DNK.

Jedan od važnih razloga koji uzrokuje kršenje sinteze proteina može biti kršenje regulacije ovog procesa. Intenzitet i pravac metabolizma proteina regulišu nervni i endokrini sistem, čije je delovanje verovatno u njihovom uticaju na različite enzimske sisteme. Klinička i eksperimentalna iskustva pokazuju da isključenje organa i tkiva iz CNS-a dovodi do lokalnog poremećaja metaboličkih procesa u denerviranim tkivima, a oštećenje CNS-a uzrokuje poremećaj metabolizma proteina. Uklanjanje cerebralnog korteksa kod životinja dovodi do smanjenja sinteze proteina.

Hormon rasta hipofize, polni hormoni i inzulin imaju stimulativni učinak na sintezu proteina. Konačno, uzrok patologije sinteze proteina može biti promjena aktivnosti enzimskih sistema ćelija uključenih u biosintezu proteina. U ekstremnim slučajevima govorimo o blokiranju metabolizma, što je vrsta molekularnog poremećaja koji čini osnovu nekih nasljednih bolesti.

Rezultat djelovanja svih ovih faktora je prekid ili smanjenje brzine sinteze kako pojedinačnih proteina tako i proteina u cjelini.

Odrediti kvalitativne i kvantitativne povrede biosinteze proteina. O. Koliki je značaj kvalitativnih promjena u biosintezi proteina u patogenezi različitih bolesti može se suditi na primjeru nekih vrsta anemije sa pojavom patoloških hemoglobina. Zamjena samo jednog aminokiselinskog ostatka (glutamina) u molekulu hemoglobina valinom dovodi do ozbiljne bolesti – anemije srpastih stanica.

Od posebnog interesa su kvantitativne promjene u biosintezi proteina u organima i krvi, koje dovode do promjene omjera pojedinih frakcija proteina u krvnom serumu - disproteinemija. Postoje dva oblika disproteinemije: hiperproteinemija (povećanje sadržaja svih ili određenih vrsta proteina) i hipoproteinemija (smanjenje sadržaja svih ili određenih proteina). Dakle, niz bolesti jetre (ciroza, hepatitis), bubrega (nefritis, nefroza) praćene su izraženim smanjenjem sadržaja albumina. Brojne zarazne bolesti praćene opsežnim upalnim procesima dovode do povećanja sadržaja γ-globulina.

Razvoj disproteinemije u pravilu je praćen ozbiljnim pomacima u homeostazi tijela (kršenje onkotskog tlaka, metabolizam vode). Značajno smanjenje sinteze proteina, posebno albumina i γ-globulina, dovodi do naglog smanjenja otpornosti organizma na infekcije, smanjenja imunološke otpornosti. Značaj hipoproteinemije u obliku hipoalbuminemije određen je i činjenicom da albumin formira više ili manje stabilne komplekse sa različitim supstancama, osiguravajući njihov transport između različitih organa i transport kroz ćelijske membrane uz sudjelovanje specifičnih receptora. Poznato je da su soli gvožđa i bakra (izuzetno toksične za organizam) teško rastvorljive na pH serumu krvi i njihov transport je moguć samo u obliku kompleksa sa specifičnim serumskim proteinima (transferin i ceruloplazmin), što sprečava intoksikaciju ovim solima. Otprilike polovina kalcija se zadržava u krvi u obliku vezanom za serumski albumin. Istovremeno se u krvi uspostavlja određena dinamička ravnoteža između vezanog oblika kalcija i njegovih joniziranih spojeva.

Kod svih bolesti praćenih smanjenjem sadržaja albumina (bolest bubrega) oslabljena je i sposobnost regulacije koncentracije joniziranog kalcija u krvi. Osim toga, albumini su nosioci nekih komponenti metabolizma ugljikohidrata (glikoproteina) i glavni nosioci slobodnih (neesterificiranih) masnih kiselina i niza hormona.

S oštećenjem jetre i bubrega, u tijelu se počinju sintetizirati neki akutni i kronični upalni procesi (reumatizam, infektivni miokarditis, upala pluća), posebni proteini s promijenjenim svojstvima ili neuobičajenim za normu. Klasičan primjer bolesti uzrokovanih prisustvom patoloških proteina su bolesti povezane s prisustvom patološkog hemoglobina (hemoglobinoza), poremećaji zgrušavanja krvi sa pojavom patoloških fibrinogena. Neuobičajeni proteini krvi uključuju krioglobuline koji se mogu taložiti na temperaturama ispod 37 °C, što dovodi do tromboze. Njihova pojava je praćena nefrozom, cirozom jetre i drugim bolestima.

Patologija srednjeg metabolizma proteina (kršenje metabolizma aminokiselina).

Glavni putevi srednjeg metabolizma proteina su reakcije transaminacije, deaminacije, amidacije, dekarboksilacije, remetilacije i resulfonacije.

Reakcija transaminacije, kao glavni izvor stvaranja novih aminokiselina, zauzima centralno mjesto u srednjem metabolizmu proteina.

Kršenje transaminacije može nastati kao posljedica nedostatka vitamina B6 u tijelu. To je zbog činjenice da je fosforilirani oblik vitamina B 6 - fosfopiridoksal - aktivna grupa transaminaza - specifičnih enzima za transaminaciju između amino i keto kiselina. Trudnoća, produžena upotreba sulfonamida inhibiraju sintezu vitamina B 6 i mogu uzrokovati kršenje metabolizma aminokiselina.

patološka amplifikacija reakcije transaminacije moguće su u uvjetima oštećenja jetre i nedostatka inzulina, kada se sadržaj slobodnih aminokiselina značajno povećava. Konačno, smanjenje aktivnosti transaminacije može nastati kao rezultat inhibicije aktivnosti transaminaza zbog kršenja sinteze ovih enzima (tokom proteinskog gladovanja) ili kršenja regulacije njihove aktivnosti određenim hormonima. Dakle, tirozin (esencijalna aminokiselina), koji dolazi s proteinima hrane i koji se formira od fenilalanina, djelomično se oksidira u jetri u fumarnu i acetosirćetnu kiselinu. Međutim, do ove oksidacije tirozina dolazi tek nakon njegovog ponovnog pojačavanja sa α-ketoglutarnom kiselinom. S osiromašenjem proteina, transaminacija tirozina je osjetno oslabljena, zbog čega je poremećena njegova oksidacija, što dovodi do povećanja sadržaja tirozina u krvi. Akumulacija tirozina u krvi i njegovo izlučivanje u urinu također može biti povezano s nasljednim defektom tirozin aminotransferaze. Kliničko stanje koje je rezultat ovih poremećaja poznato je kao tirozinoza. Bolest se karakterizira cirozom jetre, promjenama na kostima nalik rahitisu, krvarenjima, lezijama tubula bubrega.

Procesi transaminacije aminokiselina su usko povezani sa procesimaoksidativno deaminiranje . tokom kojeg dolazi do enzimskog odvajanja amonijaka od aminokiselina. Deaminacija određuje stvaranje krajnjih produkata metabolizma proteina i ulazak aminokiselina u energetski metabolizam. Do slabljenja deaminacije može doći zbog kršenja oksidativnih procesa u tkivima (hipoksija, hipovitaminoza C, PP, B 2). Međutim, najteže narušavanje deaminacije javlja se smanjenjem aktivnosti aminooksidaza, bilo zbog slabljenja njihove sinteze (difuzno oštećenje jetre, nedostatak proteina), bilo kao rezultat relativne insuficijencije njihove aktivnosti (povećanje sadržaj slobodnih aminokiselina u krvi). Zbog kršenja oksidativne deaminacije aminokiselina dolazi do slabljenja stvaranja uree, povećanja koncentracije aminokiselina i povećanja njihovog izlučivanja u urinu (aminoacidurija).

Međurazmjena većeg broja aminokiselina odvija se ne samo u obliku transaminacije i oksidativne deaminacije, već i kroz njihovudekarboksilacija (gubitak CO 2 iz karboksilne grupe) sa stvaranjem odgovarajućih amina, nazvanih "biogeni amini". Dakle, kada se histidin dekarboksilira, nastaje histamin, tirozin - tiramin, 5-hidroksitriptofan - serotonin itd. Svi ovi amini su biološki aktivni i imaju izraženu farmakološki efekat na plovilima. Ako se normalno formiraju u malim količinama i brzo se uništavaju, onda ako je poremećena dekarboksilacija, stvaraju se uslovi za nakupljanje odgovarajućih amina u tkivima i krvi i ispoljavanje njihovog toksičnog dejstva. Razlozi za kršenje procesa dekarboksilacije mogu biti povećanje aktivnosti dekarboksilaza, inhibicija aktivnosti amin oksidaza i kršenje vezivanja amina na proteine.

Promjena brzine razgradnje proteina.

Proteini tijela su stalno u dinamičnom stanju: u procesu kontinuiranog raspadanja i biosinteze. Kršenje uslova neophodnih za sprovođenje ovog mobilnog balansa takođe može dovesti do razvoja opšteg nedostatka proteina.

Tipično, poluživot različitih proteina varira od nekoliko sati do nekoliko dana. Dakle, biološko vrijeme za prepolovljenje albumina u ljudskom serumu je oko 15 dana. Vrijednost ovog perioda u velikoj mjeri ovisi o količini proteina u hrani: sa smanjenjem u zadržavajući proteine, povećava se, a sa povećanjem se smanjuje.

Značajno povećanje brzine razgradnje tkiva i bjelančevina krvi uočava se kod povećanja tjelesne temperature, opsežnih upalnih procesa, teških ozljeda, hipoksije, malignih tumora, što je povezano ili s djelovanjem bakterijskih toksina (u slučaju infekcije) ili sa značajnim povećanjem aktivnosti proteolitičkih enzima krvi (za vrijeme hipoksije) ili toksičnim djelovanjem produkata razgradnje tkiva (u slučaju ozljeda). U većini slučajeva, ubrzanje razgradnje proteina je praćeno razvojem negativne ravnoteže dušika u tijelu zbog prevlasti procesa razgradnje proteina nad njihovom biosintezom.

Patologija završne faze metabolizma proteina.

Glavni krajnji proizvodi metabolizma proteina su amonijak i urea. Patologija završne faze metabolizma proteina može se manifestirati kršenjem stvaranja krajnjih proizvoda ili kršenjem njihovog izlučivanja.

Rice. 9.3. Shema poremećene sinteze uree

Vezivanje amonijaka u tjelesnim tkivima ima veliku fiziološki značaj, budući da amonijak ima toksični učinak prvenstveno na centralni nervni sistem, uzrokujući njegovu oštru ekscitaciju. U krvi zdrave osobe njegova koncentracija ne prelazi 517 µmol/l. Vezivanje i neutralizacija amonijaka vrši se pomoću dva mehanizma: u jetriformiranje uree, a u drugim tkivima - dodavanjem amonijaka glutaminskoj kiselini (aminacijom) saformiranje glutamina .

Glavni mehanizam vezivanja amonijaka je proces stvaranja uree u ciklusu citrulin-arginin-nornitin (slika 9.3).

Poremećaji u stvaranju uree mogu nastati kao rezultat smanjenja aktivnosti enzimskih sistema uključenih u ovaj proces (kod hepatitisa, ciroze jetre), općeg nedostatka proteina. U slučaju kršenja stvaranja uree u krvi i tkivima, amonijak se nakuplja i povećava koncentracija slobodnih aminokiselina, što je praćeno razvojemhiperazotemija . Kod teških oblika hepatitisa i ciroze jetre, kada je njena funkcija stvaranja uree oštro poremećena, izražena jeintoksikacija amonijakom (poremećena funkcija centralnog nervnog sistema sa razvojem kome).

Osnova kršenja stvaranja uree mogu biti nasljedni defekti u aktivnosti enzima. Dakle, povećanje koncentracije amonijaka (amonemija) u krvi može biti povezano s blokiranjem karbamil fosfat sintetaze i ornitin karbomoil transferaze. katalizujući vezivanje amonijaka i stvaranje ornitina. S nasljednim defektom arginin sukcinat sintetaze, koncentracija citrulina u krvi naglo raste, kao rezultat toga, citrulin se izlučuje urinom (do 15 g dnevno), tj. razvijacitrulinurija .

U drugim organima i tkivima (mišići, nervno tkivo), amonijak se vezuje u reakcijiamidacija uz dodatak slobodnih dikarboksilnih aminokiselina karboksilnoj grupi. Glavni supstrat je glutaminska kiselina. Do kršenja procesa amidacije može doći smanjenjem aktivnosti enzimskih sistema koji pružaju reakciju (glutaminaza) ili kao rezultat intenzivnog stvaranja amonijaka u količinama koje premašuju mogućnosti njegovog vezivanja.

Drugi krajnji proizvod metabolizma proteina, koji nastaje tokom oksidacije kreatina (mišićne azotne supstance), jekreatinin . Normalan dnevni sadržaj kreatinina u urinu je oko 1-2 g.

Kreatinurija - povećanje nivoa kreatinina u urinu - primećeno kod trudnica i dece tokom perioda intenzivnog rasta.

Uz gladovanje, avitaminozu E, febrilne zarazne bolesti, tireotoksikozu i druge bolesti u kojima postoje metabolički poremećaji u mišićima, kreatinurija ukazuje na kršenje metabolizma kreatina.

Događa se još jedan uobičajeni oblik poremećaja završne faze metabolizma proteinauz kršenje izlučivanjakrajnji produkti metabolizma proteina u patologiji bubrega. Kod nefritisa, urea i drugi dušični produkti se zadržavaju u krvi, rezidualni dušik se povećava i razvijahiperazotemija. Ekstremni stepen poremećenog izlučivanja azotnih metabolita jeuremija.

Uz istodobno oštećenje jetre i bubrega, dolazi do kršenja stvaranja i izlučivanja krajnjih proizvoda metabolizma proteina.

Uz opće poremećaje metabolizma proteina u manjku proteina mogu postojati i poremećajispecifičnih poremećaja u razmjeni pojedinih aminokiselina. Na primjer, s nedostatkom proteina, funkcija enzima uključenih u oksidaciju histidina je naglo oslabljena, a funkcija histidin dekarboksilaze, zbog koje se histamin formira iz histidina, ne samo da ne pati, već na naprotiv, povećava se. To podrazumijeva značajno povećanje stvaranja i akumulacije histamina u tijelu. Stanje karakteriziraju lezije kože, poremećena srčana aktivnost i funkcija gastrointestinalnog trakta.

Od posebnog značaja za medicinsku praksu sunasledna aminoacidopatija , čiji broj danas iznosi oko 60 različitih nozoloških oblika. Po vrsti nasljeđivanja, gotovo svi su autosomno recesivni. Patogeneza je uzrokovana nedostatkom jednog ili drugog enzima koji katabolizira i anabolizira aminokiseline. Uobičajeni biohemijski znak aminoaiidopatija je acidoza tkiva i aminoacidurija. Najčešći nasljedni metabolički defekti su četiri vrste enzimopatija koje su međusobno povezane zajedničkim putem metabolizma aminokiselina: fenilketonurija, tirozinemija, albinizam, alkaptonurija.